Medicina e probabilità

Nessun medico ignora la parte di “scommessa” e di azzardo connessa alle pratiche del diagnosticare e del curare; poco tuttavia se ne parla (quasi si temesse di rivelare debolezze e alee della professione) e poco i medici sanno dei fondamenti della statistica e della probabilità.

A questi fondamenti, e alle loro intersezioni con il sapere medico, è dedicato quest’articolo.

 “L’arte della medicina è congetturale”, scriveva Celso venti secoli orsono; “è proprio della congettura essere più spesso vera che falsa, ma talvolta di essere non pertinente. Un segno che inganna una volta su mille non deve essere respinto, poiché da affidamento nella maggior parte dei casi effettivi” (De medicina, ii, 6). Una lunga tradizione radicata nel Corpus ippocratico vuole che il buon medico sia colui che fa una diagnosi giusta, perché “sa valutare i segni e calcolarne il valore” (Prognosi, 25). Certo, non c’è intuizione senza esperienza, trasmessa o acquisita. Lo studente ha appreso dai suoi maestri che “l’epilessia non si dichiara dopo i vent’anni a meno che non covi fin dall’infanzia” (Sul morbo sacro, 13), che “le diete liquide sono opportune in tutti i casi di febbre soprattutto nei giovani” (Aforismi, 16), che “le sudorazioni più benefiche nelle malattie acute sono quelle che avvengono nei giorni critici e che stroncano la febbre” (Prognosi, 6). Il medico deve sempre essere attento alle regolarità empiriche (Acque, arie, luoghi, 1): l’andamento delle affezioni cambia con il clima, la stagione, il regime dei venti e delle acque (“Perché la gente si sente più stanca quando il vento soffia dal sud?” si legge nei Problemi aristotelici, XXVI, 42). Ma al capezzale di un paziente, per ricostruire il corso della malattia e prevederne l’evoluzione (la prognosi ippocratica), non è sufficiente esprimere dati generici, occorre riflettere su ciò che ci è dato osservare nel caso particolare: più il medico è in grado di identificare i sintomi e interpretarli, più la conclusione che trarrà dalle sue osservazioni avrà probabilità di essere esatta (Prognosi, 25). I filosofi contemporanei di Ippocrate hanno tentato di descrivere questo tipo di ragionamento nel quale, da premesse parzialmente incerte o lacunose, si sfocia alla conclusione più probabile. Platone oppone le scienze della natura alla matematica: in geometria un’argomentazione plausibile non ha valore, si esigono dimostrazioni che procedono per necessità (Teeteto, 162e), mentre per la spiegazione di fenomeni naturali ci si deve accontentare di una ricostruzione verosimile dei fatti ( Timeo, 29c). Aristotele conferma che è necessario “esigere, in ogni materia, soltanto quel rigore che la natura del soggetto comporta”: “trattandosi di cose che sono vere soltanto in modo approssimativo, e partendo da premesse la cui verità non è neppure assoluta, non si possono trarre conclusioni che superino in certezza ciò che le fonda” (Etica Nicomachea, I, p. 3). Più tardi, Carneade paragona la procedura diagnostica a una procedura giudiziaria: per un affare banale, ci si rimette a un solo testimone (un sintomo), nei casi più seri, si interrogano svariati testimoni (un insieme di sintomi: una sindrome), per le questioni più gravi ancora si confrontano i testimoni e si correggono le testimonianze l’una con l’altra (Cf. Sextus Empiricus, Summa contra logicos, I, p. 182). Presto fu intuita l’esistenza di una “logica” comune agli argomenti di probabilità, qualunque sia il contesto, teorico o pratico, nel quale essi appaiono: in tribunale per stabilire i diritti delle parti, negli affari per giudicare il miglior investimento, in meteorologia per prevedere l’evoluzione del tempo, dal pulpito per difendere la religione dagli attacchi degli increduli. Si tratta sempre di raccogliere indizi, discuterne il valore, valutare il grado di plausibilità che essi conferiscono alle ipotesi da prendere in considerazione. La valutazione rimarrà pur sempre qualitativa, sino alla fine del Medio Evo quando, nell’ambiente dei mercanti europei, si diffonderà l’abitudine di valutare numericamente le perdite e i profitti aspettati. Così, per assicurare un  carico contro i pericoli del mare, le compagnie di assicurazioni calcolarono l’ammontare del premio tenendo conto del prezzo del carico e del rischio corso durante la traversata. “Periculum sortis incertum debet reduci ad certum pretium”, scriveva Lessius (1606). Non c’è molta differenza tra l’imprenditore, titubante su un affare con scarse probabilità di rendergli molto, contro uno più sicuro ma meno redditizio, e il medico che, per ridurre una frattura, esita fra un metodo senza troppi rischi per il paziente, ma a risultato funzionale mediocre, e un altro che fornisce solo irregolarmente brillanti risultati. Tuttavia i medici si mostrarono per molto tempo riluttanti ad esprimere in modo quantitativo le intuizioni che sottendono le loro scelte diagnostiche e terapeutiche. Ciò nonostante, la “teoria dei casi” trovò una sua forma matematica. La storia della sua nascita è stata descritta altrove.E’sufficiente ricordare qui che durante il diciottesimo secolo furono formulati sia i metodo di valutazione delle probabilità delle ipotesi, tenendo conto dell’informazione disponibile (Thomas Bayes, 1763; ripreso da Laplace, 1774), sia delle regole decisionali per le situazioni aventi una certezza parziale (minimax: de Waldegrave, 1712 ; massimizzazione dell’utilità: Daniel Bernoulli, 1738).

Claude Bernard constata, a metà del secolo diciannovesimo, che la medicina non si è ancora portata al livello di autentica pratica scientifica, malgrado lo sforzo fatto per accertare le correlazioni tra sintomatologia clinica e lesioni anatomiche sottostanti. Egli critica senza mezzi termini l’atteggiamento dei suoi colleghi: in ospedale, rimangono nell’aspettativa, scettici sull’efficacia dei rimedi; in città si prodigano in terapie dato che la clientela le esige, ma non fanno altro che dell’empirismo. Salassano i malati di polmonite, e questi guariscono: “II salasso guarisce la polmonite”, dicono allora. Taluni forniscono addirittura una statistica dei casi di polmonite salassate, e guarite. Ma non si è dimostrato un bel niente, sbotta Claude Bernard, finché non si è realizzata l’esperienza complementare che fa da “contro-prova”: “per ciò, è necessario … aver un certo numero di malalati colpiti da polmonite, tra loro paragonabili quanto più possibile per età, natura della malattia, ecc, di cui metà sono stati curati con salassi e metà con niente, cioè lasciati in attesa”.L’esperienza è stata tentata: “si è concluso che le polmoniti non salassate guariscono né più né meno delle altre.”Un medico che pratica il salasso in caso di polmonite fa … solo un esperimento.Se si fanno esperimenti, allora tanto vale farli correttamente. L’atto medico è una sfida alla natura, in un gioco dove ogni caso nuovo, individuale e diverso da ogni altro, è curato nel miglior modo secondo gli insegnamenti tratti dai casi precedenti, e fornisce a sua volta un’informazione in grado di influire sugli atteggiamenti futuri.” Invece di attenersi a generalizzazioni empiriche approssimative, Claude Bernard si augurava che venissero approfondite le singolari particolarità per scoprire, sotto l’apparente irregolarità dei fenomeni generici, il granitico basamento dei determinismi “assoluti e necessari”, la conoscenza dei quali permette in seguito di “prevedere e agire nel modo giusto”. Quindi la sua diffidenza nei confronti della statistica: “è più facile conteggiare i casi prò e contro che fare un ragionamento sperimentale”. Constatare, nella febbre tifoidea, che la diarrea si manifesta in 90 casi su 100, non spiega perché la diarrea è assente nei 10 rimanenti casi: deve esserci una causa precisa per tale variabilità sintomatologica, causa che lo studio differenziale dei casi deve mettere in evidenza. La saggezza medica comporta per tradizione un certo relativismo: ad ogni legge le eccezioni sono possibili, la natura è così complessa che nessuna generalità è vera in modo assoluto. Claude Bernard insorge con vigore contro tale credenza, persuaso che costituisca un fattore di ristagno. Biferisce di aver sovente discusso, con colleghi, il caso della vaccinazione; “La vaccinazione ha sempre successo o non lo ha mai a seconda delle condizioni”, egli assicura. “Dite quel che volete, ma la verità è che non sempre riesce”, insistono gli altri. C’è chi pensa che, di fronte all’insuccesso, il compito di una medicina scientifica sia di scoprirne la causa, e di darci la totale padronanza del fenomeno facendoci conoscere le condizioni esatte da soddisfare affinchè la vaccinazione abbia un successo assicurato. Altri giudicano illusoria, se non addirittura pericolosa, l’idea che si possa possedere una scienza compiuta,applicabile infallibilmente alla diversità sempre rinnovata degli esseri umani e dei loro ecosistemi.

Riflettendoci, si scoprirà forse che le due posizioni sono complementari più che opposte. Il “bernardiano” ritiene ogni fenomeno strettamente determinato dalle sue condizioni di esistenza, ma le condizioni nelle quali emergono i fenomeni non si riproducono mai in modo identico: egli crede alla regolarità e cerca le differenze. Il suo antagonista contempla una instabilità della natura: cause analoghe possono produrre effetti diversi, e cause diverse effetti analoghi. Egli crede nella diversità e cerca la regolarità. Infatti, non è necessario credere al caso per constatare le irregolarità, né attenersi al determinismo universale per trovare delle costanti. I fatti passati in rassegna dalla medicina sono poco stabili. Ignoriamo se si tratti di apparenze legate all’imperfezione delle nostre conoscenze, o di un elemento casuale insito nel funzionamento degli organismi. Non sappiamo se tutto procede da una ragione, oppure la natura a volte gioca di azzardo. Claude Bernard temeva che a furia di dubitare della regolarità dei fenomeni naturali si arrivasse ad accontentarsi di strategie intellettuali poco scientifiche. Ma l’evoluzione della medicina ha mostrato che è possibile ragionare con rigore su fenomeni irregolari senza giudicare a priori l’esistenza o meno di un determinismo latente, così come si può dominare un modicum di casualità, senza pretendere che tutto sia in linea di principio prevedibile. Fare congetture non è una sventura, purché tali congetture siano ritrattabili, e siano realmente ritrattate alla luce di ogni nuova informazione. I primi tentativi di “informatizzare” la diagnosi furono fatti alla fine degli anni 50′. Essi hanno consentito una notevole riflessione sui processi del ragionamento investigativo, il quale comunque non è appannaggio solo dei medici, ma viene anche praticato dai ricercatori scientifici, dai detectives, ecc.

 Questi tentativi hanno spesso collimato con i risultati delle analisi dei matematici probabilisti, vecchie di due secoli, in particolare con la prospettiva “bayesiana”. Alcuni medici (come il Dott. Jack Myers, internista a Pittsburgh), hanno sottoposto le loro operazioni intellettuali alla dissezione dei logici di mestiere. Cosa fa, in sostanza, colui che ricerca una diagnosi? Raccoglie ogni informazione disponibile, ne valuta l’importanza relativa, evoca ogni ipotesi in grado di spiegare i fatti, stima la verosimiglianza di ogni ipotesi nei confronti dei fatti, e generalmente procede per eliminazioni: tenta di squalificare il maggior numero possibile di ipotesi, trovando segni che le rendono improbabili, e di corroborare quella più plausibile con gli argomenti più forti di cui dispone. Da che cosa dipendono gli errori diagnostici? Molti provengono da omissioni (un’ipotesi è stata trascurata): l’elaboratore elettronico, date le sue capacità di memorizzazione, può essere utilissimo in questo caso, ricordando al medico l’elenco di tutte le malattie nelle quali si osserva un dato sintomo, eventualmente in ordine di frequenza decrescente, fino alle malattie più rare. Qualche errore è dovuto a diagnosi troppo affrettate (precipitazione o prevenzione, avrebbe detto Cartesio): si deduce che si tratta di quella data malattia sulla base di indici troppo scarsi. Per le esigenze stesse della sua programmazione, l’elaboratore permette di controllare che ogni tappa è stata considerata, e che ogni possibilità è stata correttamente esaminata. La lentezza del lavoro assistito dall’elaboratore può qualche volta spazientire: un clinico consumato è più svelto a districare il caso. Ma per lo studente è una buona scuola di metodo, come è stato dimostrato da recenti esperimenti nelle facoltà di medicina. E abbiamo tutti bisogno ogni tanto di ridiventare studenti.

L’insegnamento medico tradizionale addestra alla soluzione di problemi che, nel linguaggio probabilista, sono chiamati problemi diretti: data la malattia, descrivere i segni con i quali essa si manifesta (dato il colpevole, ricostruire il delitto; data un’urna la cui composizione è nota, indovinare quale tipo di campione ne sarà estratto). In presenza del paziente, il medico deve invece risolvere il problema inverso: dati i sintomi, trovare la malattia che li causa (dato il delitto, scoprire il colpevole; dato il campione prelevato, indovinare la composizione dell’urna). Per “fare la diagnosi”, ci dicevano i Maestri, “non basta consultare la vostra memoria o i vostri libri, occorre ragionare’. Infatti, la soluzione dei problemi inversi fa intervenire un tipo di ragionamento (induttivo?) per il quale il teorema di Bayes rappresenta all’incirca ciò che il modus ponens rappresenta per il ragionamento deduttivo (una regola d’inferenza). Il fatto che questo tipo di ragionamento sia soprattutto insegnato per esempi non impedisce — una volta tanto — di estrarne la “logica”. Iniziamo dall’immagine che, per quanto semplicistica, ha già dato prova del suo valore pedagogico.”‘

Allorquando un paziente va a consultare un medico, immaginiamo che il medico disponga di un certo numero n di urne (ipotesi diagnostiche) (fare una diagnosi vuole dire selezionare un’urna). La probabilità a priori che un’urna qualsiasi tra le n ha di essere scelta è anche chiamata “possibilità” della diagnosi. Il paziente ha estratto da una delle urne, all’insaputa del medico, un biglietto (la scelta dell’urna è stata fatta in assenza del medico, la persona ha “preso” una certa malattia). Il medico esamina il biglietto (il quadro sintomatico che il paziente offre). Il medico conosce la composizione delle urne. Valuta la possibilità che il biglietto provenga da tale o tale urna. La probabilità che l’ipotesi i-esima da all’evento (cioè che il biglietto provenga dall’urna i-esima) è la misura della verosimiglianza dell’ipotesi i-esima. 11 medico deve indovinare da quale urna è stato estratto il biglietto, cioè trovare la diagnosi che, a posteriori (dopo l’esame dei fatti), appare più probabile. Si tratta di riconsiderare, al lume dell’osservazione, la distribuzione iniziale delle chances che egli attribuiva alle diverse ipotesi. Qui sta il nerbo del ragionamento. Secondo il teorema di Bayes, la probabilità riveduta di un’ipotesi è’ proporzionale al prodotto della sua probabilità iniziale (a priori), con la verosimiglianza conferitale dai fatti.

Il fattore di proporzionalità è l’inverso della probabilità dell’evento stesso, cioè l’inverso della probabilità del “quadro clinico” considerato in sé e per sé. La procedura è iterativa. Se, al termine dell’esame clinico, il medico non ha elementi sufficienti per designare un’ipotesi decisamente più probabile delle altre, chiede al paziente di estrarn dall’urna un altro biglietto (prescrive esami complementari). I risultati della seconda prova permettono di riconsiderare la congettura precedente, così di seguito. Nei casi semplici (quani la vita del paziente non è in pericolo, quando la diagnosi sembra ovvia o importa poco precisarla meglio), la procedura si tronca dopo due o tre cicli il medico prescrive la terapia più adatta all’affezione giudicata più probabile (a volte una terapia mista, quando due ipotesi emergono a parità!), e adotta un atteggiamento di attesa (pensando ci un raffreddore non merita una radiografia e che, solo se un fenomeno nuovo dovesse manifestarsi, verrà il momento di riconsiderare il problema). Ci sono casi in cui è meglio non spinge oltre la diagnosi (quando il fastidio arrecato dalle analisi è peggiore di quel della malattia, oppure quando non si prevede alcun beneficio terapeutico da informazioni più precise). Ci sono inve diagnosi fatte per puro puntiglio, sottoponendo il paziente a tutta una sei di esami che rispecchiano e alimentano una ricerca a tastoni. Il limite da porre dipende dal prezzo che si è disposti a pagare per acquisire una maggiore certezza, dalla presunta utilità delle informazioni ricercate, dai rischi in cui incorre il paziente. Il calcolo delle probabilità, che costituisce l’inferenza diagnostica vera e propria, si integra a i calcolo di speranza matematica, dove 1 gravita delle conseguenze è presa in considerazione insieme alla loro probabilità. L’analisi del ragionamento medico deve allora passare attraverso g schemi della teoria della decisione.

 Fare una congettura iniziale, ricorrere a una esperienza-test, modificare la congettura secondo i risultati dell’esperienza: i tre tempi di questo procedere ricordano la procedura sperimentale descritta da Claude Bernard. Procedura “dubitativa” perché si fonda su ipotesi. Claude Bernard l’indovinava essere “deduttiva” nel senso in cui non si conclude più di quanto le premesse consentono. Lo metteva però in imbarazzo il fatto che ai suoi tempi “deduttivo” significasse “riducibile a una forma sillogistica valida”. Prendendo il termine “deduttivo” nel senso in cui è oggi inteso dai logici (diciamo: nella logica del prim’ordine), si può affermare che esistono ragionamenti investigativi interamente deduttivi. Esempio: per ipotesi, questo paziente ha una delle malattie A, B, C, … o nessuna di queste. Presenta il sintomo E_r Non si osserva mai E, nella malattia A. Conclusione (per modus tollens): non ha la malattia A. Se avesse la malattia B, il test E₂ sarebbe positivo, poiché lo è sempre in quella malattia. Il test E₂ è negativo. Dunque non ha la malattia B (modus tollens, ancora). Supponiamo che le ipotesi formatesi inizialmente siano insieme esaurienti, e si escludano mutuamente, e che con una serie di test si possa eliminarle tutte tranne una: si potrebbe concludere con certezza deduttivamente) che la diagnosi rimasta è quella giusta. Lo si farebbe forse più volentieri disponendo di argomenti positivi? Prudenza! Il fatto che, nella malattia C, il sintomo E_v è sempre presente, non permette, constatando E.,, di concludere la presenza di C (non c’è febbre tifoidea senza febbre, ma ci può essere febbre senza che si tratti di febbre tifoidea, l’assenza di febbre permetterebbe di escludere la febbre tifoidea, la sua presenza non autorizza pero l’affermazione positiva). Quello che occorre, per una diagnosi positiva, non è un segno di cui la malattia implica la presenza, ma un segno la cui presenza implica la malattia. Tali segni, detti patognomonici, sono rari e preziosi. Permettono, a chi li sa riconoscere, una diagnosi di certezza quasi istantanea (osservo E₍, E₄ implica D, dunque – per modus ponens — affermo D). Ma i segni che non mancano mai sono così poco frequenti in medicina come i segni patognomonici. Perciò è eccezionale che si possa ragionare in modo deduttivo ai sensi della logica ordinaria: i fatti non si prestano.

“Un ascesso freddo paravertebrale fa pensare imperativamente alla tubercolosi ossea (morbo di Pott)”. “La cirrosi facilita l’insorgere di un tumore del fegato”. “Nella malattia di Parkinson, una sindrome depressiva è possibile’. “Ogni flebite comporta un rischio non trascurabile di embolia polmonare”. “Le forme respiratorie della poliomielite, più o meno frequenti secondo le epidemie, si osservano più sovente nell’adulto (1/2) che nel bambino (1/20)”. “La mortalità nel tetano è attualmente del 30%”. “La stenosi mitralica è una complicazione frequente del reumatismo articolare acuto trascurato”… Le risorse della logica del prim’ordine non aiutano direttamente nella formalizzazione di simili enunciati. L’uso dei quantificatori permette di enunciare che in tale o tale malattia, un dato sintomo si presenta in ogni caso, in certi casi, o in nessun caso. Si vuole poter dire in quale proporzione dei casi.

Sembra ovvio ricorrere alla probabilità. Quando si passa al linguaggio delle probabilità, il caso puramente deduttivo diventa in certo modo un caso-limite, realizzato quando tutte le probabilità sono uguali a zero o a uno. Dire che la malattia A provoca sempre l’effetto E (A implica E) equivale a dire che la probabilità di E, dato A, è uguale a 1. A seconda che, nella malattia A, il fenomeno E sia presente quasi sempre, spesso, una volta su due, raramente, eccezionalmente, si dirà che la probabilità di E, dato A, è per esempio uguale a 1-e. superiore a 0,7, pressoché uguale a 0,5, inferiore a 0,2, uguale a e … Dal fatto che l’ipertensione “favorisce” l’emorragia cerebrale, non consegue che ogni emorragia cerebrale sia provocata da un’ipertensione arteriosa. Ciò non impedisce di capire come l’emorragia cerebrale sia un esito dell’ipertensione, né di fare la diagnosi eziologica di un’emorragia cerebrale. Anche se lo svolgimento dei fatti non è strettamente “logico” (perché certe cirrosi si complicano con epatoma e altre no? Perché una persona con un’ipertensione moderata ha un’emorragia cerebrale, mentre l’altra, con un’ipertensione più grave, è risparmiata?), si può arrivare a conclusioni plausibili (questa emorragia è dovuta all’ipertensione) tramite una procedura che ha la sua propria “logica”.

La procedura “bayesiana” permette di ragionare rigorosamente su situazioni che comportano una parte d’incertezza o d’irregolarità.

Una malattia si riconosce da certi “segni”. Chiamiamo X (spazio fondamentale, o spazio delle possibilità elementari) l’insieme di tutti i segni o eventi E,, E₂,… E_K… (normali o patologici) aventi un significato medico e che sono studiati dalla semeiotica. La tradizione distingue i segni funzionali, raccolti attraverso una sorta di interrogatorio (ciò che il malato lamenta; insonnia, cefalea, dolori, dispepsia, fitta al fianco, …), i segni fisici (raccolti dall’esame clinico: pallore o cianosi manifestati allo sguardo, tumore sensibile alla palpazione, opacità individuabile con la percussione, rantoli crepitanti per mezzo dell’auscultazione, …), e i segni raccolti indirettamente da esami complementari più o meno strumentali (esame microscopico di secrezioni, dosaggio di sostanze nel sangue, radiografia di organi, …): ogni nuova tecnica d’investigazione apre un nuovo campo semiologico. Occorre che il medico abbia appreso a identificare i segni (riconoscere: un arrossamento, un’adenopatia, un mughetto, una rigidità meningea,…); a cercare certi segni in particolari contesti (segno di Lasègue nella sciatica comune, segno di Babinski quando si sospetta una sindrome piramidale, …); a analizzareie caratteristiche differenziali (soffio cardiaco sistolico o diastolico, con massimo apicale o csifoideo irradiante all’ascella o sotto la clavicola, a timbro ronzante o “a getto di vapore”, …); a interpretare i risultati dei vari esami (riconoscere il profilo di un’anemia alla lettura di un quadro ematico, per esempio).

L’esperienza, la memoria, e l’attitudine a riconoscere le “forme” (strutture), concorrono con una componente casuale (poiché ci sono segni fuggevoli) ai fini della collazione semiologica. Il processo d’interpretazione, che è sulla via della diagnosi, può già esser analizzato in uno stile “bayesiano” (l’interpretazione di esami specializzati come l’elettrocardiogramma o la scintigrafia cerebrale sono state oggetto di modellizzazioni informatiche già negli anni 60).L’insieme delle possibili malattie può essere rappresentato da una famiglia F di sotto-spazi di X, se si accetta di considerare una malattia come la costellazione dei suoi eventuali sintomi (il “quadro patologico”, composto da tutto ciò che può essere manifestazione del disturbo organico o psichico). Tali quadri si modificano con l’evoluzione delle conoscenze mediche, si alterano i raggruppamenti, si individuano nuove affezioni (ne testimoniano i rimaneggiamenti della Classificazione Internazionale delle Malattie che è alla sua nona revisione dal 1900). Ogni diagnosi è, tutt’al più, relativa allo stato delle conoscenze di un’epoca (secondo i rilievi delle cause di decesso, a Parigi 100 anni fa, non si moriva mai d’infarto del miocardio: l’infarto era sconosciuto). Un medico esperto, cosciente dei suoi limiti culturali, si riserva sempre la possibilità a priori che un suo paziente sia affetto da una malattia, descritta nella letteratura scientifica, ma che egli ignora:0da un’affezione non ancora individuata.Si definisce in F quello che i matematici chiamano una misura P soddisfacente gli assiomi di Kolmogorov (assiomi della teoria delle probabilità). La frequenza relativa delle malattie è a prima vista una buona misura della loro probabilità di insorgere, se la popolazione standard è correttamente scelta. Le variazioni di frequenza possono essere notevoli da una popolazione all’altra. La difterite, comune nell’Europa di un secolo fa, è praticamente scomparsa oggi. Il raffreddore da fieno s’incontra praticamente soltanto durante la primavera. La tubercolosi indietreggia con il miglioramento del tenore di vita, certi tumori hanno una particolare ripartizione geografica, ci sono scarse probabilità di aver contratto una silicosi se non si è mai stati in miniera, elevate probabilità di contrarre la bilharziosi se si è contadini nella vallata del Nilo. In ospedale le patologie sono diverse da quelle incontrate nelle visite domiciliari 1 medici rurali sono abituati a malattie che i medici di città non hanno occasione di riscontrare. Il tipo di pratica influisce anche sulla probabilità a priori delle ipotesi diagnostiche (non si consulta un cardiologo per un dolore all’alluce, né uno psichiatra per una gamba fratturata; anche i generalisti hanno il loro “profilo”,che la gente impara a conoscere: così, a seconda della loro liberalità nei confronti della medicina psicosomatica, vedono più o meno di questo genere di patologie). In definitiva, ogni medico, familiarizzandosi con la propria clientela, effettua le sue distribuzioni di probabilità (proprio come l’elaboratore “bayesiano”), e così prima ancora che entri il paziente egli ha già un’idea delle diagnosi più probabili. Ciò costituisce un handicap per le malattie più rare: ne testimonia il ritardo con il quale sono stati riconosciuti certi accessi di paludismo in Francia in questi ultimi anni. Non essendosi più imbattuti in questa malattia, si considerava l’eventualità come un’ipotesi puramente accademica”. Per le diagnosi correnti il metodo tuttavia fornisce una base di ragionamento più efficace. Il lettore si spaventerà forse all’idea che, per fare una diagnosi, occorra attribuire una probabilità ad ogni possibile evento. Tuttavia, in effetti, se la congettura iniziale è coerente e le ipotesi sono poste nel modo giusto, non è indispensabile specificare completamente lo spazio delle probabilità latenti (compito che sarebbe, in generale, tecnicamente molto difficile).

La congettura iniziale consiste, insomma, in una partizione dello spazio delle possibilità e in una distribuzione di probabilità che rappresenta il grado di fiducia accordato alle ipotesi considerate. Taluni hanno più intuito di altri: le loro prime distribuzioni sono abitualmente più vicine alle distribuzioni finali, sono più “acute” di quelle dei loro colleghi, i quali per prudenza ripartiscono prima la puntata in modo più uniforme su tutti i cavalli. Ma un medico che non avesse”buone” intuizioni in partenza arriverebbe ugualmente (anche se forse più lentamente) alla “buona” diagnosi, purché la sua congettura iniziale fosse stata coerente, e in seguito il suo ragionamento corretto. “Se si sperimenta senza alcuna idea preconcetta, si va alla ventura”, diceva Claude Bernard, “ma… se si osserva co idee preconcette, si fanno pessime osservazioni”. La congettura orienta la raccolta dei fatti: colui che ha privilegia un’ipotesi procede direttamente agli esami suscettibili di confermarla, colui che esita tra diverse diagnosi tende a attardarsi in esami esplorativi. L’informazione fornita dai fatti (riassur nella funzione di verosimiglianza) ha l’oggettività che le conferiscono le conoscenze mediche accumulate. In clinica si impara a giudicare “il valore < segni”. I mixedematosi sono apatici, anoressici, stàtici: questi sono indici mediocri (molte persone sono stitiche, ipotiroidei non sempre si lamentano della loro stitichezza); l’esser freddolos la voce rauca sono indici più interessanti; l’ipercolesterolemia è solo un segnale complementare; il dosaggio dell’ormone tiroideo libero circolante r sangue è oggi un’informazione decisivi ieri la diagnosi si confermava tramite a segni (allungamento dell’arco riflesso, diminuzione del metabolismo basale). Un buon segno è allo stesso tempo sensibile e specifico. Un segno è tanto più sensibile, in una data malattia, quanto più ha possibilità esser riscontrato in un paziente affetto questa malattia. Per esempio, nella maggior parte delle malattie infettive, 1 febbre è un segno molto sensibile (ancorché ci siano infezioni senza febbre, in particolare negli anziani e ni soggetti debilitati). Un segno clinico sensibile può mancare di specificità: reazioni febbrili si riscontrano in tanti tipi di malattie diverse. La probabilità della comparsa di un segno, data la malattia, si misura sulla proporzione relativa delle persone che, avendo que malattia, presentano quel sintomo. Viceversa, il difetto di sensibilità di un test si calibra sulla base della proporzione dei risultati falsamente negativi (fratture non visibili alla radiografia, per esempio). I segni utilizzati in clinica hanno sensibilità molto diverse. La cecità è una complicazione seria della malattia di Horton, dove può essere inaugurale; fortunatamente, si osserva solo dal 10 al 20% dei casi. Una volta su quattro la litiasi biliare è indolore. Circa la metà dei mielomi s’accompagna a proteinuria. Nella neurosifilide (tabe o paralisi generalizzata), la sierologia sifilitica è positiva in oltre il 90% dei casi. La neurite oftalmica è quasi costante nella sclerosi a placche. Nel caso di depressione malinconica, il senso di colpa è molto frequente per gli occidentali di civiltà giudeo-cristiana, raro (anzi, eccezionale) per gli orientali… Più sensibile è un segno, più la sua assenza fa dubitare della realtà della malattia. Al limite, il segno perfettamente sensìbile è quello che non manca mai: fa ‘sempre parte del quadro”, la sua assenza permette (lo si è visto) di escludere la malattia, la sua presenza è necessaria (non sufficiente) alla diagnosi positiva.

Un segno ha tanto più specificità per la diagnosi di una malattia quanto più ha possibilità di non esser riscontrato in una persona non affetta dalla malattia. Per esempio, nei Paesi europei, si vedono poche polinevriti che non siano llcooliche. Un segno molto specifico può [non essere molto sensibile: così il “pasping’ è raro nelle sindromi frontali; I ma quando lo si riscontra, è uratteristico di una lesione frontale, – poiché non è mai riscontrato nelle lesioni ‘dialtri lobi cerebrali. Il difetto di specificità di un test lo si calibra secondo la proporzione dei risultati falsamente positivi(il  test serologico comune della sifilide, la vecchia reazione di Bordet-Wassermann, è specifico soltanto in modo imperfetto: è sempre positivo in caso di pian, quasi sempre in caso di paludismo, abbastanza spesso in caso di lupus eritematoso. herpes, mononucleosi nfettiva, e diverse altre malattie virali…). La proporzione delle persone non affette dalla malattia e nelle quali non si riscontra il segno da una misura della specificità del sintomo, vera misura della probabilità doppia-negativa (non-sintomo su non-malattia).

Un sintomo poco specifico è un sintomo che si riscontra in molti quadri diversi. Così, un edema generalizzato è, in sé, un sintomo poco specifico: lo si può riscontrare in una nefropatia (anch’essa probabilmente di origine infettiva, o diabetica, o legata a un lupus, un’amiloidosi, una trombosi della vena cava inferiore…), ma anche in una cardiopatia, un’affezione del fegato (cirrosi, epatite…), certi disturbi endocrini, certi stati di carenza… Una nevrite oftalmica deve far ricercare, non solo una sclerosi a placche, ma anche una meningo-encefalite batterica o virale, una intossicazione (tabagismo), una carenza di vitamine del gruppo B, una malattia di Horton… La glicosuria è molto specifica nel caso di diabete mellito, eppure non è patognomonica (esiste anche nel diabete renale). Più un segno è specifico, più la sua presenza deve far pensare alla malattia. Al limite, un segno perfettamente specifico (patognomonico) è sufficiente per una diagnosi positiva (la malattia è una condizione necessaria della sua presenza). L’arte dell’investigazione diagnostica consiste, allorquando si hanno dubbi sulla fondatezza di un’ipotesi, nel ricercare un segno sensibile, la cui assenza renderebbe quest’ipotesi più improbabile; e quando si sospetta fortemente una malattia, nel ricercare un segno specifico, la cui presenza aumenta la probabilità che si tratti di quella malattia. Questa strategia euristica deve navigare tra due scogli: succede che il medico, obnubilato da una diagnosi, trascuri informazioni non correlate con ciò che cerca, si pensa alla menopausa, e si sorvola su una gravidanza di oltre due mesi. Più spesso si perde tempo a raccogliere una massa di informazioni superflue, come in quelle ipertrofiche cartelle cllniche nelle quali è difficile estrarre, da un magma aneddotico, i dettagli pertinenti. Un dato è informativo se “discriminante” nei confronti di una diagnosi, cioè se porta a una revisione della congettura. Se, da un lato, c’è una tendenza a sopravvalutare le informazioni fornite da molti dati, dall’altro sia i pazienti che i medici sono inclini a sottovalutare l’incertezza dei dati. Certi pazienti sono inutilmente allarmati da variazioni apparenti della loro pressione arteriosa o nelle loro analisi del sangue, quando queste sono, invece, totalmente compatibili con le normali fluttuazioni dei parametri organici e le irregolarità legate alle condizioni di misura o di prelievo. Le funzioni di verosimiglianza (stima della sensibilità e della specificità degli esami) sono le “macchine per digerire l’informazione” che fanno funzionare il calcolo bayesiano. Bruno de Finetti lo situa appunto nella “verosimilizzazione” delle ipotesi iniziali tramite l’informazione raccolta. Laddove le conoscenze sono ancora vaghe, le “macchine” sono diverse e le scuole si oppongono. Con il progredire delle conoscenze, si fa l’unanimità nella professione. Senza un accordo sul “valore” dei segni, non vi può essere discussione razionale della diagnosi. Non tutti i medici hanno le cifre in mente. Ma un importante aspetto del lavoro di ricerca in medicina (e in epidemiologia in particolare) consiste nel valutare correttamente le funzioni di verosimiglianza, le quali permettono di ragionare.

Una congettura iniziale è in parte arbitraria. Man mano che vengono raccolti nuovi dati, la soggettività della prima ipotesi è poco a poco corretta da\Yaggettività dei dati. I ricercatori bayesiani che osservano gli stessi fatti, e si accordano sul modo di interpretarli, devono convergere verso la stessa distribuzione di probabilità delle ipotesi, a patto che il processo duri abbastanza a lungo. Ma in pratica il numero degli esperimenti è limitato, e occorre farsi carico di un certo residuo di arbitrarietà. D’altro canto, dire che c’è in ultima analisi convergenza verso la stessa distribuzione finale di probabilità, qualunque siano state le distribuzioni iniziali, non equivale a dire che tutte le ipotesi, tranne una, sono alla fine giudicate impossibili all’esame dei fatti: al contrario, in una procedura bayesiana corretta, né le probabilità finali, né quelle iniziali, possono essere uguali a zero o a uno. Rimane sempre l’ombra del dubbio.

L’adottare un’ipotesi scaturisce da una decisione che non va confusa con il calcolo della sua probabilità. La regola bayesiana di decisione (chiamata a volte “criterio del Bernoulli”) prescrive la scelta dell’ipotesi che ha la più grande speranza (in inglese “expectation”). Se si considera trascurabile il rischio dovuto agli errori (se si pensa che lo scegliere un’ipotesi errata, o il respingere un’ipotesi vera, non abbia conseguenze sfavorevoli; che si dispone di tutto il tempo necessario; in sostanza, che non è grave sbagliarsi), allora l’ipotesi che ha la più alta speranza è semplicemente quella che offre, a posteriori, la più alta probabilità. Tale principio “classico” di decisione è senza dubbio più vicino a quello che si adotta nella ricerca pura. Ma il timore delle conseguenze di un errore pesa molto sulla decisione del medico, ancorché generalmente si ritenga più grave respingere un’ipotesi vera (fingere che la persona non abbia un tumore, quando invece ce l’ha), che accettare un’ipotesi falsa (fare come se la persona avesse un tumore, quando invece non lo ha). Se il costo dell’errore, o più generalmente la “desiderabilità” di ogni ipotesi, sono presi in considerazione, la decisione di adottare un’ipotesi maschera un calcolo di speranza, secondo lo schema sviluppato da Pascal e dagli autori della “Logica di Port-Royal”, (1662). Tale calcolo è intuitivamente familiare al medico. Per esempio, la tonsillite nei bambini è spesso curata come tonsillite da streptococco, anche quando un’altra eziologia è giudicata più probabile, in quanto la tonsillite da streptococco è più grave. Nel calcolo classico, il profitto o la perdita previsti sono stimati in termini valutari; in medicina, si tende a stimarli in termini di speranza di vita (soluzione adottata da Daniel Bernoulli nella sua tesi sulla vaccinazione, 1760). Tuttavia, la qualità della sopravvivenza deve avere la stessa importanza della quantità. Il confort individuale non essendo concepibile in modo del tutto avulso dal confort collettivo, il quale implica anche considerazioni economiche, la stima della gravita dei diversi stati di fatto presi in esame non è mai semplice. Le cifre assolute sono meno importanti delle differenze relative. Con opportuni calcoli, si stima il valore probabile di ogni decisione. La condotta da seguire è in linea generale quella che massimizza il valore probabile. Può essere più facile (e più conforme a una pratica medica che vuole prima di tutto evitare di nuocere) formalizzare il calcolo delle utilità in termini di perdite, e descrivere la decisione da prendere come quella che minimizza la perdita previsibile. Le posizioni, comunque, cambiano da un medico all’altro, taluni preferiscono strategie più conservatrici, altri strategie più audaci. L’apprezzamento delle utilità rimane in gran parte intuitivo, e tranne che in campi molto particolari, dove protocolli di decisione sono stati stabiliti, si è ancora lungi dall’aver superato tutte le difficoltà di una valutazione razionale dei rischi.

L’analisi dell’approccio diagnostico (e terapeutico) può essere schematizzata con un albero di decisione. L’albero comporta alternativamente “nodi decisionali” e nodi “aleatori”. Ad ogni nodo aleatorio corrisponde un fatto che porta un’informazione (esempio: sintomo o non-sintomo), modificando la distribuzione delle probabilità riguardanti il possibile stato di cose (malattia o non-malattia), a condizione che si sappia giudicare il valore informativo del fatto (funzioni di verosimiglianza). Ad ogni nodo decisionale, chi decide si da, oltre la suddetta distribuzione delle probabilità, una funzione di utilità (o di perdita), coprendo le conseguenze delle condotte che possono essere prese in considerazione, il che gli permette di calcolare la speranza di ogni condotta. È chiaro che una macchina può essere programmata per effettuare tali calcoli.Invece, quando si tratta dell’elaboratore mentale del clinico, ci si accorge che esso non funziona affatto con un tale rigore analitico. Eppure, il medico esperto riconosce subito l’analisi bayesiana come una formalizzazione scientifica dei suoi normali processi di  I ragionamento. Si tratta, appunto, di analizzare, cioè scomporre in elementi semplici (giudizio di probabilità, giudizio di utilità) un processo complesso (stima dei valori delle scelte), e di isolare in tappe distinte (valutazioni a priori, integrazione di un’informazione, valutazione a posteriori) il progredire delj pensiero. Questa analisi circoscrive anche isole di soggettività: per prendere le decisioni giuste, non è sufficiente saper ragionare, occorre anche saper giudicare. Fin dove il procedimento descritto possiede una “logica”, e fin dove esso utilizza conoscenze obiettive, I può essere spiegato, e essere oggetto di I discussioni scientifiche. Nella misura in cui comporta elementi soggettivi, in particolare l’apprezzamento! delle utilità, ogni essere umano in grado di giudicare può partecipare alle decisioni che lo riguardano: alcuni preferiscono una terapia fastidiosa ma che lascia sperare in alcuni mesi di sopravvivenza, altri preferiscono una morte precoce a una sopravvivenza gravemente debilitata. Non si potrebbe affermare che esiste, per ogni circostanza, un’unica condotta razionale, II compito di una teoria della-razionalità è appunto quello di dimostrare che a diverse norme di giudizio corrispondono diversi tipi di condotte razionali.

Anne M. Fagot

Traduzione dal francese di Anne Reynaud de Mazerat

Anne Fagol-Largeaut è docente alla Université de Paris- Val de Marne, Créteil, Francia. Dottore in medicina si è successivamente specializzata alle Università di Oxford e di Stanford, in storia della medicina, in particolm modo sulle origini del ragionamento statistico-matematico in medicina e sulla valutazione delle cause di mortalità. Autrice dì articoli specializzati pubblicati in riviste di Dori paesi, Anne fagot ha recentemente curato il volume “Médeeine et probabilités, actes de la journée rl’études du 15 décembre 1979”, Institut de recherche universitaire d’histoire de la connaissance, des idées et des mentalités, Université Paris- Val de Marne, Didier-Erudition, 1982.

«Principio» o teorema di Bayes

«Se un evento può essere prodotto da un nu­mero n di cause differenti, le probabilità di esistenza di queste cause associate all’evento stanno tra loro come le probabilità dell’even­to associate a dette cause, e la probabilità di esistenza di ciascuna causa è uguale alla probabilità dell’evento associata a questa causa, divisa per la somma di tutte le proba­bilità dell’evento associate a ciascuna di que­ste cause»

 Laplace (1774) Mémoire sur la probabilità des causes par les événements, § 2. in: Oeuvres complètes, t. Vili, p. 29.

 Traduzione in termini medici

«La probabilità (probabilità a posteriori) di una malattia inclusa in una lista di malattie considerata esauriente, osservato il sintomo E, è proporzionale al prodotto della probabi­lità che si ha di osservare E quando il sog­getto è affetto dalla malattia Hj, per la pro­babilità di riscontrare la malattia Hi (proba­bilità a priori,)».

F.H. Roger (1979) Médecine et informatique, p. 147.

  

 Kos anno 1 febbraio 1984 pg 24-31 Franco Maria Ricci ed.